Offre de thèse « Déterminants génétiques du microenvironnement dans les cancers séreux ovariens de haut grade »

Institut Curie Siège
Cette offre est expirée, il n’est plus possible de postuler
Date de clôture
Lieu(x) de travail
Paris
Secteur
Centre de Recherche
CDD
L'Institut Curie est un acteur majeur de la recherche et de la lutte contre le cancer. Il est constitué d'un hôpital et d'un Centre de Recherche de plus de 1000 collaborateurs avec une forte représentativité internationale.
L’objectif du Centre de Recherche de l’institut Curie est de développer la recherche fondamentale et d’utiliser les connaissances produites pour améliorer le diagnostic, le pronostic, la thérapeutique des cancers dans le cadre du continuum entre la recherche fondamentale et l’innovation au service du malade.

Directeur(s) de thèse et équipe

  • Directeur de Thèse           Marc-Henri Stern & Manuel Rodrigues
  • Equipe de Recherche        Réparation de l’AND et Mélanome Uvéal
  • Unité de Recherche          U830-Cancer, Heterogeneity, Instability and Plasticity (CHIP)

 

Description du projet de thèse

La moitié des patients atteints de carcinomes séreux ovariens de haut grade (HGSC) récidiveront dans les 2 années. Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) ont montré une activité clinique limitée dans l’HGSC, alors que le HGSC est fréquemment associé à un infiltrat immunitaire.

Il est crucial d'identifier les patients qui bénéficieront de l'ICI, et de comprendre les mécanismes de résistance pour les contourner. Le microenvironnement tumoral (TME), y compris les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) et les fibroblastes associés au cancer (CAF), s'est avérée très hétérogène, soit immunosuppresseur, soit immuno- stimulant. Des variants génétiques constitutionnelles ont été associées à différentes réponses immunitaires.

Les aberrations génétiques tumorales peuvent également contribuer à la TME: une charge mutationnel tumorale élevée est associée à la réponse à l'ICI, et l'inactivation de BRCA1 / 2 (~ 50% HGSC) active la voie cGAS-GAMP-STING, induisant une réponse interféron. Le décryptage de l'hétérogénéité intra- et inter-tumorale du TME comme interaction complexe entre la tumeur et le patient, constitue l’objectif de ce projet.

Nous émettons l'hypothèse que les variants constitutionnelles et / ou des mutations somatiques (tumorales) expliquent au moins en partie la composition du TME.

Objectif 1: explorer la corrélation entre infiltrations TIL / CAF et variants constitutionnelles.

Objectif 2: explorer la corrélation entre infiltrations TIL / CAF et altérations somatiques.

Objectif 3: intégrer les variantes constitutionnelles et somatiques pour créer un modèle prédictif de l'hétérogénéité du TME.

Les objectifs 1 et 2 consisteront à: (i) estimer la corrélation entre ces facteurs génétiques et la composition du TME dans deux ensembles de données: les ~ 600 cas du TCGA (série de découverte) et environ 150 échantillons d’HGSC de l’Institut Curie bien caractérisés (série de validation) ; (ii) démêler les processus cellulaires impliqués dans la régulation du TME, (iii) explorer rétrospectivement ces facteurs génétiques en tant que biomarqueurs potentiels de la réponse aux ICI dans les essais cliniques.

 

Aspects internationaux, interdisciplinaires, intersectoriels du projet

  • Collaboration de longue date avec le NCI-NIH, centre de référence international du GWAS. M. Machiela, expert dans le domaine, accompagnera le doctorant dans ses analyses. Des visites seront proposées au NCI-NIH.
  • Expérience de longue date de l'équipe dans le développement d'outils moléculaires et bioinformatiques pour le diagnostic et les biomarqueurs, avec 7 brevets, un sous licence à Myriad Genetics et commercialisé sous le nom de MyChoiceHRD. P. Korman, vice-président international de Myriad Genetics guidera le doctorant et me conseillera quant à la valorisation des résultats.
  • Projet liant biologie, médecine et mathématiques. Notre équipe comprend deux MD-PhD, l'un étant un oncologue médical responsable des essais cliniques en gynécologie, et une chercheuse expérimentée, T. Popova, avec une solide formation en mathématiques et une expertise en bioinformatique et en analyse de données.

 

Publications récentes

  1. Derrien AC, Rodrigues M, Eeckhoutte A, Dayot S, Houy A, Mobuchon L, Gardrat S, Lequin D, Ballet S, Pierron G, Alsafadi S, Mariani O, El-Marjou A, Matet A, Colas C, Cassoux N, Stern MH. Germline MBD4 mutations and predisposition to uveal melanoma. J Natl Cancer Inst. 2020 Apr 1:djaa047. PMID: 32239153.
  2. Rodrigues M, Mobuchon L, Houy A, Fiévet A, Gardrat S, Barnhill RL, Popova T, Servois V, Rampanou A, Mouton A, Dayot S, Raynal V, Galut M, Putterman M, Tick S, Cassoux N, Roman-Roman S, Bidard FC, Lantz O, Mariani P, Piperno-Neumann S, Stern MH. Outlier response to anti-PD1 in uveal melanoma reveals germline MBD4 mutations in hypermutated tumors. Nat Commun. 2018; 9:1866. PMID: 29760383.
  3. Mobuchon L, Battistella A, Bardel C, Scelo G, Renoud A, Houy A, Cassoux N, Milder M, Cancel-Tassin G, Cussenot O, Delattre O, Besse C, Boland A, Deleuze JF, Cox DG, Stern MH. A GWAS in uveal melanoma identifies risk polymorphisms in the CLPTM1L locus. NPJ Genom Med, 2017; 2(1). PMID: 28781888.
  4. Goundiam O, Gestraud P, Popova T, De la Motte Rouge T, Fourchotte V, Gentien D, Hupé P, Becette V, Houdayer C, Roman-Roman S, Stern MH, Sastre-Garau X. Histo-genomic stratification reveals the frequent amplification/overexpression of CCNE1 and BRD4 genes in non-BRCAness high grade ovarian carcinoma. Int J Cancer 2015; 137:1890. PMID: 25892415
  5. Popova T, Manié E, Boeva V, Battistella A, Goundiam O, Smith NK, Mueller CR, Raynal V, Mariani O, Sastre-Garau X, Stern MH. Ovarian cancers harboring inactivating mutations in CDK12 display a distinct genomic instability pattern characterized by large tandem duplications. Cancer Research, 2016; 76:1882. PMID: 26787835

 

Profil recherché

Le projet est principalement basé sur des analyses bioinformatiques et biostatistiques, nous attendons donc du candidat une solide formation et un intérêt en bioinformatique et biostastique, ainsi que de bonnes notions en oncogenèse et en génétique.

Toutes nos opportunités sont ouvertes à des personnes en situation de handicap.

 

Informations sur le contrat

  • Type de contrat : CFR (Contrat de Formation par le Recherche)
  • Durée du contrat : 3 ans
  • Date de démarrage : 1er septembre 2021
  • Temps de travail : Temps complet
  • Avantages : Restauration collective, prise en charge du titre de transport à 70%, mutuelle d’entreprise

 

Contact

Merci de postuler en suivant le lien https://eureca.curie.fr/application/login.php

Exemple : +33112365489.
Seuls les PDF sont acceptés.