Offre de thèse « Décrypter le rôle du conflit transcription-réplication et de R-loops dans l'instabilité du génome dans le cancer du sein »

Institut Curie Siège
Cette offre est expirée, il n’est plus possible de postuler
Date de clôture
Lieu(x) de travail
Paris
Secteur
Centre de Recherche
CDD
L'Institut Curie est un acteur majeur de la recherche et de la lutte contre le cancer. Il est constitué d'un hôpital et d'un Centre de Recherche de plus de 1000 collaborateurs avec une forte représentativité internationale.
L’objectif du Centre de Recherche de l’institut Curie est de développer la recherche fondamentale et d’utiliser les connaissances produites pour améliorer le diagnostic, le pronostic, la thérapeutique des cancers dans le cadre du continuum entre la recherche fondamentale et l’innovation au service du malade.

Directeur(s) de thèse et équipe

Description du sujet de thèse

La réplication de l'ADN est un processus biologique essentiel. Le programme de réplication doit s'adapter aux changements dans l'organisation de la chromatine associés à la différenciation et au développement des cellules, dont la dérégulation peut remettre en cause la stabilité du génome et entraîner des mutations, des cancers et de nombreuses autres maladies humaines.

Cependant, malgré des études intensives, les mécanismes qui coordonnent où et quand la réplication commence dans le génome humain restent mal connus.

Notre équipe se focaliser sur l'utilisation d'approches génomiques de pointe unicellulaire et à haut débit pour étudier le programme de réplication spatio-temporelle du génome humain et son impact sur la stabilité du génome. Le cancer du sein (CS) est le cancer le plus fréquemment diagnostiqué chez les femmes, dans lequel l'œstrogène (E2) joue un rôle critique dans la carcinogenèse de la CS positive aux récepteurs aux œstrogènes (ER) (75% de tous les cas de CS), tandis que la molécule sous-jacente les mécanismes ne sont toujours pas clairs. Les changements transcriptionnels induits par E2 dans les cellules ER + CS, favorisent la formation de la boucle R (R-loops), fortement corrélée à l'instabilité du génome observée dans les cellules en réplication. Cela suggère fortement que l'instabilité du génome observée pourrait résulter de conflits de transcription-réplication (TRC).

Nous et d'autres avons récemment montré que, pendant le stress de réplication, il y a une réplication de l'orientation frontale (HO) accrue, provoquant des TRC et des R-loops.

L'objectif du projet de doctorat est d'étudier le lien entre la transcription, la réplication de l'ADN, la modification de R-loops et l'instabilité du génome à la fois dans le modèle de la lignée cellulaire ainsi que dans les échantillons de patientes atteintes d'un cancer du sein, afin de comprendre comment E2 induit les TRC, les R-loops. et les dommages à l'ADN et leur rôle dans le développement du cancer du sein.

Les résultats d'échantillons humains de patientes atteintes d'un cancer du sein ER + et de modèles PDX contribueront à identifier de nouveaux biomarqueurs prédictifs dans la prévention et le traitement du cancer.

 

Aspects internationaux, interdisciplinaires, intersectoriels du projet

Il s'agit d'un projet interdisciplinaire abordant une question importante de biologie fondamentale et à fort potentiel clinique. La proposition tirera parti des avantages de l’utilisation des techniques de biologie moléculaire et cellulaire, des approches de séquençage/imagerie à haut débit et des analyses bioinformatiques/biostatistiques, fournissant de nouvelles données pour comprendre les relations TRC et R-loop dans l'instabilité du génome induite par E2 dans le cancer du sein.

Au cours du projet de doctorat, l'étudiant collaborera avec les autres membres de l'équipe (biologistes expérimentaux et informatiques), les collèges de l'hôpital Curie et les experts mondiaux dans les domaines correspondants, ainsi qu'avec les collaborateurs de l'industrie (tels que Bionano Company ).
 

Publications récentes

1. Wang W*, Klein K*, Proesmans K*, Yang H*, Marchal C*, Zhu X*, Borrman T*, Hastie A*, Weng Z*, Bechhoefer J#, CHEN C.L.# (#co-last authors), Gilbert D.M.# and Rhind N#. (2020) Genome-Wide Mapping of Human DNA Replication by Optical Replication Mapping Supports a Stochastic Model of Eukaryotic Replication Timing. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.08.24.263459. Mol. Cell. Under revision.

2. Gnan S., Liu Y., Spagnuolo M., CHEN C.L. (2020) Impact of transcription-mediated replication stress on genome instability and human disease. Genome Instability & Disease (GIAD). 1:207-234. Invited review, doi: http://doi.org/10.1007/s42764-020-00021-y. (invited review)

3. Promonet A.*, Padioleau I.*, Liu Y.* (*co-first authors), Sanz L., Biernacka A., Schmitz1 A.L., Skrzypczak M., Skrzypczak M., Sarrazin A., Mettling C., Rowicka M., Ginalski K., Chedin F., CHEN C.L.# (#co-last authors), Lin Y.L.# and Pasero P.# (2020) Topoisomerase 1 prevents replication stress at R-loop-enriched transcription termination sites. Nat. Commun. 11:3940. (featured as Editors’ Highlights) https://doi.org/10.1038/s41467-020-17858-2.

4. Brison O.*, EL-Hilali S.*, Azar D., Koundrioukoff S., Schmidt M, Naehse-Kumpf V., Jaszczyszyn Y., Lachages A.M., Dutrillaux B., Thermes C., Debatisse M. and CHEN C.L. (2019) Transcription-Mediated Organization of the Replication Initiation Program Across Large Genes Sets Common Fragile Sites Genome-Wide. bioRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/714717, Nat. Commun. 10:5693. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13674-5 (featured as Editors’ Highlights).

5. Petryk N., Kahli M., d'Aubenton-Carafa Y., Jaszczsyzyn Y., Shen Y., Sylvain M., Thermes C., CHEN C.L.# (#co-last authors) and Hyrien O.# (2016) Replication landscape of the human genome. Nat. Commun. 7:10208 (cited by Faculty of 1000). Time Cited: 125.

 

Profil recherché

Nous recherchons un(e) doctorant(e) motivé(e), titulaire ou en voie de terminer un master en biologie moléculaire et cellulaire ou dans des domaines connexes, avec une solide formation en biologie et de solides compétences expérimentales, désireux de faire de la recherche interdisciplinaire. Des compétences en programmation et une expertise en génomique sont un plus, mais ne sont pas obligatoires.

Toutes nos opportunités sont ouvertes à des personnes en situation de handicap.

 

Informations sur le contrat

  • Type de contrat : CFR (Contrat de Formation par le Recherche)
  • Durée du contrat : 3 ans
  • Temps de travail : Temps complet
  • Avantages : Restauration collective, prise en charge du titre de transport à 70%, mutuelle d’entreprise

 

Contact

Merci de postuler en suivant le lien https://eureca.curie.fr/application/login.php

 

Date de parution de l’offre : 10 Décembre 2020

Date limite des candidatures : 14 Janvier 2021

Exemple : +33112365489.
Seuls les PDF sont acceptés.