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Gènes de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire : identifier les variants pathogènes de BRCA1 et BRCA2

Elsa Champion
26/10/2021
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Les premiers résultats issus de l’étude de recherche clinique COVAR (COségrégation VARiants) menée en France depuis plus de 10 ans sont dévoilés par le service de génétique de l’Institut Curie : 100 variants des gènes BRCA1 et BRCA2 ont été classés grâce à une méthode d’analyse puissante.
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Publiés dans l’American Journal of Human Genetics, ces travaux, ainsi que d’autres études récentes, témoignent du dynamisme de la recherche en oncogénétique à l’Institut Curie. Ces analyses de plus en plus performantes visent à améliorer les tests génétiques diagnostics pour adapter au mieux la prise en charge des patientes et de leurs apparentés.

 

Entre 5 et 10% des cancers du sein sont héréditaires, c’est à dire attribuables à des altérations génétiques qui portent très souvent sur les gènes appelés BRCA1 et BRCA2 (pour BReast CAncer) et impliqués dans la réparation de l’ADN par recombinaison homologue. Etre porteur d’une altération (ou variant pathogène) sur l’un de ces gènes ne se traduit pas systématiquement par l’apparition d’un cancer mais augmente considérablement le risque d’en développer un : il s’agit d’une prédisposition génétique. Les puissantes capacités de séquençage ont permis d’identifier un grand nombre de variants différents pour les gènes BRCA1 et BRCA2 dont on ne sait pas toujours d’emblée s’ils sont pathogènes ou non.

 

A l’échelle mondiale, ces « variants de signification indéterminée (ou inconnue) » (VSI) du cancer du sein et/ou des ovaires compte pour plus de 80 % des variants identifiés. En France, les VSI constituent environ la moitié des variants de BRCA1/2 identifiés[1]. Or, seuls les variants classés comme « pathogènes » ou « probablement pathogènes » peuvent guider les mesures de prévention et de traitement. Développer des méthodes performantes pour classer ces VSI dans le but d’une utilisation en diagnostic est donc un enjeu primordial.

 

Le classement des variants de BRCA1 et BRCA2 mais aussi d’autres gènes de prédisposition est un effort de longue haleine. Il doit être poursuivi avec la mise en œuvre de différentes approches, par exemple l’utilisation de signatures tumorales indicatrices d’un déficit de recombinaison homologue, la voie de réparation en jeu dans l’expression de BRCA1 et BRCA2 notamment. Dans ce domaine, des efforts collectifs sont en cours et les résultats commencent à porter leurs fruits

Affirme le Pr Dominique Stoppa-Lyonnet, cheffe du service de génétique de l’Institut Curie.

 

101 variants classés, issus de plus de 1 600 familles

Histoire familiale, caractéristiques tumorales, stabilité et qualité de l’ARN messager, impact de la mutation sur la structure des protéines, études fonctionnelles… sont autant d’éléments qui permettent de classer les VSI. Néanmoins, un autre paramètre pour le classement est essentiel et quantifiable : l’étude de leur co-ségrégation familiale avec la maladie (apparentés atteints de cancer du sein ou de l’ovaire, porteurs ou non du VSI et apparentés indemnes de cancer porteurs ou non du VSI). Et c’est tout l’objet de l’étude de recherche clinique « COVAR » coordonnée par l’Institut Curie. Menée depuis plus de 10 ans en France et impliquant une soixantaine de consultations d’oncogénétique à travers la France et 17 laboratoires, elle vise à lever le voile sur les VSI de BRCA1 et BRCA2 par co-ségrégation familiale. L’étude COVAR s’appuie sur l’analyse des bases de données nationales de variants BRCA1/2[2] dans lesquelles sont impliqués l’ensemble des laboratoires publics assurant le diagnostic moléculaire de prédisposition aux cancers du sein et de l’ovaire.

 

Dominique Stoppa-Lyonnet, Lisa Golmard et Sandrine Caputo du service de génétique de l’Institut Curie et le Groupe Génétique et Cancer (GGC, UNICANCER) démontrent aujourd’hui l’efficacité de l’étude COVAR comme outil puissant pour la classification des VSI. En effet, parmi 653 variants sélectionnés, 101 (soit 15%) variants distincts partagés par 1 624 familles ont été classés comme pathogènes/probablement pathogènes ou bénins/probablement bénins par l'étude COVAR. Les efforts sont poursuivis via l’inclusion de nouvelles familles pour classer les variants restants.

 

En France, nous avons l’avantage de travailler en réseau notamment pour les cancers héréditaires dans le cadre du GGC ; ce qui nous a permis de mettre en place des bases de données nationales, depuis 1995, notamment pour les gènes BRCA1/2 et de mettre en place l’étude COVAR

Déclare Sandrine Caputo, praticienne scientifique en oncogénétique à l’Institut Curie.

La mise en place d’une méthode efficace pour classer ces variants de signification inconnue constitue une avancée majeure pour le conseil génétique de la famille : il rendra possible la réalisation de tests génétiques dans certaines familles et les personnes concernées pourront alors bénéficier de la prise en charge habituelle dans les consultations d’oncogénétique.

 

BRCA1 : des recombinaisons d’ADN nombreuses et pas forcément pathogènes

Une autre étude menée par le service de génétique de l’Institut Curie, en collaboration avec plusieurs laboratoires français, a permis d’examiner un site spécifique et fréquent de réarrangements génomiques dans la séquence du gène BRCA1, de nombreuses délétions ou duplications ayant été identifiées dans cette région. En scrutant l’ADN de 20 familles, l’équipe de l’Institut Curie a mis en évidence et caractérisé entièrement, pour la première fois, la « triplication » d’une séquence très précise d’ADN. Ce variant a été classé comme bénin au final par co-ségrégation. Ces résultats démontrent que les réarrangements nombreux dans cette région du gène ne sont pas systématiquement pathogènes.

 

L’Intelligence Artificielle au service de l’interopérabilité des bases de données en oncogénétique

Parfois, deux personnes possèdent la même mutation ; et pourtant, elles n’ont pas les mêmes manifestations cliniques. Pour le comprendre, il est intéressant de croiser des données de nature très différentes issues de bases et de cohortes distinctes. Dans ce contexte, le service de génétique de l’Institut Curie, avec l’équipe de Fabienne Lesueur de l’équipe Epidémiologie Génétique des Cancers (Institut Curie, Inserm U900, Mines ParisTech) et en collaboration avec l’Institut Paoli-Calmettes, a cherché à rendre interopérable grâce à l’Intelligence Artificielle, les multiples bases de données et cohortes nationales sur BRCA1 et BRCA2 (pathologie moléculaire BRCA1/2, histoire naturelle des cancers, estimation des risques, rôles de classiques facteurs de risque de cancer du sein et de l’ovaire ayant conduit à la création de la cohorte GENEPSO et rôles des facteurs génétiques modificateurs de BRCA1/2 dans l’étude GEMO). Financé par l’INCa, le projet CANSOP, a donc été mis en place pour que le machine learning permette de répondre à plus de questions génétiques et non-génétiques concernant les individus porteurs de variants pathogènes des gènes BRCA1 et/ou BRCA2.

 

[1] Chiffres de septembre 2021 issus de la base de données nationale FrOG : 3421 variants de BRCA1 dont 1665 sont de signification inconnue. Pour BRCA2, on compte 5129 variants dont 2990 sont de signification inconnue.

[2] D’abord appelées UMD-BRCA1 et UMD-BRCA2, ces bases de données sont en cours de fusion avec d’autres bases de variants de gène de prédisposition : FrOG pour French OncoGenetics.

 

Références :

> Classification of 101 BRCA1 and BRCA2 variants of uncertain significance by cosegregation study: a powerful approach The American Journal of Human Genetics (2021), https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.09.003

> A new hybrid record linkage process to make epidemiological databases interoperable: application to the GEMO and GENEPSO studies involving BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Jiao, Y., Lesueur, F., Azencott, CA. et al. BMC Med Res Methodol 21, 155 (2021). 29 juillet 2021 https://doi.org/10.1186/s12874-021-01299-6

> 5' Region Large Genomic Rearrangements in the BRCA1 Gene in French Families: Identification of a Tandem Triplication and Nine Distinct Deletions with Five Recurrent Breakpoints. Caputo SM, et al. Cancers (Basel). 2021 Jun 25;13(13):3171. doi: 10.3390/cancers13133171. PMID: 34202044; PMCID: PMC8268747

 

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